Genexpressionsprofile (= Gensignaturen, Genprofile) in der Brustkrebstherapie

Bericht: Beate Schmidt & Gudrun Kemper
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Für Frauen mit Brustkrebs in frühen Tumorstadien sind mittlerweile zahlreiche experimentelle Testverfahren im Angebot, die zusätzliche Informationen zu dem individuell vorliegenden Tumor liefern sollen. Diverse Beiträge in unterschiedlichen Medien berichteten bereits über diese Testverfahren.

Doch die Tests sind bisher nicht ausreichend evaluiert, ihre Zuverlässigkeit ist also bisher nicht ausreichend belegt und die Ergebnisse können für betroffene Frauen sehr belastend sein, wenn sie nach einem solchen Test erfahren, dass sie einer Hochrisikogruppe angehören. Auch ein niedriges Metastasierungsrisiko kann Ergebnis des Tests sein, mit den gleichen Einschränkungen für die Richtigkeit. Ob Frauen deswegen auf Therapien verzichten möchten, können nur sie allein im informed consent, also informiert über die Zusammenhänge, entscheiden.

Die NBCC stellte ihre Position zu Genexpressionsprofilen [1] erstmals im April 2005 vor, eine Aktualisierung erfolgte im Oktober 2006 und März 2007. Auf unserer Webseite haben wir über dieses Positionspapier erstmals im August 2007 berichtet.

Die “Übertherapie” ist ein wissenschaftlich weit beachtetes Thema im Zusammenhang mit Brustkrebs. Immer mehr, massivere – und länger andauernde Therapien – werden miteinander gekoppelt und verursachen auch viele, mitunter gravierende Nebenwirkungen. Es ist schwierig, den optimalen Weg im Spektrum von Nutzen und Schaden bei einer “Ersttherapie” von Brustkrebs zu bestimmen. Leitlinien und die interdisziplinäre Zusammenarbeit von ExpertInnen sollen helfen, die geeignete Therapie zu finden. Ob im Zusammenhang von Screening oder therapeutischen Maßnahmen, die individuelle Patientin im Blick bleibt es schwer, herauszufinden, welche Frau von den Therapien profitiert. Auch die NBCC weist in ihrem Positionspapier darauf hin, dass es lange bekannt ist, dass viele Frauen, bei denen die Diagnose Brustkrebs gestellt wird, Therapien erhalten, die sie nicht benötigen und von denen sie nicht profitieren werden. Der Preis des als „Überbehandlung“ bekannten Phänomens sei beträchtlich in Hinsicht auf die Kurzzeit- und Langzeittoxizität („Giftigkeit“), negative Auswirkungen wie etwa Nebenwirkungen von Medikamenten, Einbuße von kurzfristiger und langfristiger Lebensqualität und nicht zuletzt in Bezug auf unnötige Geldausgaben, das betont die NBCC.

In der Forschung hat man gerade erst damit begonnen, mit den erst seit kurzem verfügbaren Technologien den Versuch zu unternehmen, mit einer gewissen wissenschaftlichen Sicherheit diejenigen Frauen vielleicht besser zu bestimmen, die eine Therapie nicht benötigen, so vorsichtig beschreibt es die NBCC.[2.] Deswegen sei es sehr wichtig, zuverlässigere und präzisere Wege ausfindig zu machen, um herauszufinden, welche Patientinnen von einer speziellen Brustkrebstherapie profitieren und welche nicht.

Ein großer Teil der gegenwärtigen Krebsforschung konzentriere sich darauf, Wege zu finden, Eigenschaften der Krebszellen individueller Tumoren besser zu verstehen. Ein solches Verständnis würde es ÄrztInnen erlauben, besser zu erkennen, welche Krebsarten bestimmte Therapien nicht benötigen, und Therapien für diejenigen zu entwickeln, die sie benötigen, so auch die Hoffnung der NBCC. Jede lebende Zelle trägt Gene in sich, die die Produktion spezifischer Proteine steuern. Krebszellen sollen über eine zu hohe oder zu geringe Produktion der Proteine nun identifiziert werden. Eine solche Unter- oder Überproduktion von Proteinen sei typisch für Zellen mit einer Funktionsstörung – wie Krebszellen, erklärt die NBCC.

Das heutige Verständnis der Gene in einer menschlichen Zelle habe zusammen mit der Entwicklung neuer Technologien verschiedene Möglichkeiten eröffnet, die Funktion der Gene in normalen Zellen mit ihrer Funktion in Krebszellen zu vergleichen. Solche Vergleiche erlaubten Forschern, Gene auszuwählen, die zuverlässig zwischen Krebszellen und gesunden Zellen unterscheiden helfen. Sobald ein eindeutiges Muster identifiziert ist, das die Krebszellen von den normalen Zellen unterscheidet, hofft man darauf, dass damit eine Vorhersage über Eigenschaften von Krebszellen, etwa in Bezug auf das Teilungsverhalten möglich wird.

Was ist ein Genexpressionsprofil?

Bei einem “Genexpressionsprofil” für Brustkrebsgewebeproben werden Gene aus einzelnen Zellen, die mit Brustkrebs in Verbindung gebracht werden, identifiziert und man versucht, die Aktivität in den Krebszellen zu messen. Verschiedene Techniken stehen inzwischen zur Verfügung und es kommen immer neue hinzu. Die sogenannte “Microarray-Analyse” misst die Genaktivität in “frischen” (“unkonservierten”) Gewebeproben. Diese Analyse kann nicht mit Gewebeproben durchgeführt werden, die bereits paraffiniert und auf diese Art konserviert wurden. Hier wird also das „frische“, unkonservierte Gewebe – nach einer OP z.B. – benötigt, um Genexpressionprofile zu nutzen. Auch eine Methode, die als „Reverse Transcriptase-Polymerase-Kettenreaktion“ (RT-PCR) bekannt ist, eignet sich zur Messung der Genexpression. Unterschiedliche Arbeitsweisen und Praxis in der Pathologie hat in unterschiedlichen Teilen der Erde zu verschiedenen Methoden der Gewebeaufarbeitung sowie auch zur Entwicklung unterschiedlicher Tests geführt, bei denen jeweils ganz unterschiedlicher Gensätze genutzt werden.

Welche Tests werden bisher eingesetzt?

Das “RT-PCR-Verfahren” wurde in den USA anhand von Brustkrebszellen von nodal-negativen, Östrogenrezeptor-positiven Patientinnen untersucht. Eine Signatur mit 21 Genen, kommerzieller Produktname „Oncotype DX™, ist ebenfalls in den USA erhältlich. Die National Breast Cancer Coalition hat zu diesem Test ein Infopapier (im amerikanischen Englisch) herausgegeben. Bei den Gensignaturen von Oncotype und „MammaPrint®“ stimmt lediglich ein einziges Gen überein. Gründe für den sehr geringen Grad an Überschneidung zwischen den verschiedenen Gensignaturen, die untersucht werden, können lt. der Information der NBCC etwa Unterschiede in der Gewebeaufbereitung, Unterschiede in den Labormethoden und Unterschiede in den Messtechniken, die in den einzelnen Einrichtungen und Ländern angewendet werden, sein. Ob nachgewiesen werden kann, dass eine der vorhandenen Signaturen anderen erheblich überlegen ist bzw. wie schnell weitere neue Signaturen gefunden werden, die eine vielleicht noch bessere Prognosequalität haben, weiß man bisher noch nicht so genau, jedoch gibt es die ersten Berichte auch zu preiswerten Verfahren. “Konkurrenzprodukte” werden bei “Innovationen” mit ähnlichem Wirkungsspektrum tendenziel eher nicht miteinander verglichen. Wie die Erfahrungswerte bei anderen konkurrierenden Produkten im Onkologiebereich zeigen, werden prinzipiell notwendige vergleichende Untersuchungen oft nicht durchgeführt, so dass es für Patientinnen schwer bleibt, sich zu orientieren oder gar eine Auswahl zu treffen. Wir bräuchten zusätzliche Studien zur Wertigkeit und mehr klinische Erfahrungen, um die Zuverlässigkeit der Genexpressions-Profile für die Voraussage eines Tumorrezidivs und das Ansprechen auf spezifische Therapien zu belegen. Bisher sind die Tests von Genexpressionprofilen nur bei Gewebeproben gemacht worden, die man „auf Lager“ hatte, die also rückschauend („retrospektiv“) betrachtet wurden.

Die TAILORx-Studie

Die NBCCF hat sich für die erste in Aussicht stehende Phase-III-Studie, die „TAILORx-Studie“, bei der „Oncotype DX™“ eingesetzt wurde, mit der Eastern Cooperative Oncology Group zusammengeschlossen. „TAILORx“ steht für „Trial for Assigning IndividuaLized Options for Treatments (Rx)“ = “Versuch zur Bestimmung von individualisierten Therapiemöglichkeiten”. Diese Studie versucht demnach zu bestimmen, ob bei bestimmten Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium eine adjuvante hormonelle Therapie allein ebenso wirkungsvoll ist, wie eine adjuvante hormonelle Therapie plus Chemotherapie. Mehr Informationen zu dieser Studie stellt die NBCC auf ihrer Seite zur „TAILORx-Studie“ vor ( http://www.stopbreastcancer.org//index2.php?option=com_content&do_pdf=1&id=35; die Studie ist inzwischen geöffnet.)

Vorschriften zu Tests für Genexpressions-Profile

Obgleich die Hersteller eine FDA-Zulassung beantragen können, ist eine FDA-Zulassung keine Vorbedingung für die Vermarktung der Gewebetests. Beide Tests haben inzwsichen eine FDA-Zulassung [7.] , aber die Sicherheits- und Leistungsstandards der Labore, in denen diese Tests durchgeführt werden, unterliegen in den USA einer gesetzlichen Bestimmung, dem sog. „Clinical Laboratory Improvements Act (CLIA)“ [8.]. Praktisch bedeutet dies, dass für umfassende zukünftige klinische Studien, die von der FDA gefordert werden, um die klinische Wertigkeit dieser Tests nachzuweisen, kein Anreiz besteht und sie möglicherweise nicht gemacht werden, da die Zulassung bereits vorhanden ist. So müssen VerbraucherInnen auf die Daten relativ mageren bereits publizierten Untersuchungen vertrauen, um Schlussfolgerungen über die Nützlichkeit dieser Tests [9.] zu ziehen. In Deutschland werden die Kosten für die Tests von den gesetzlichen Krankenkassen entsprechend bisher nicht übernommen.

Grenzen der Tests

Wie bewertet die NBCC Genexpressionsprofile?

Die NBCC, die sich prinzipiell nicht für Produkte ausspricht, bewertet die Aussicht auf Testverfahren, die helfen können, individuelle Tumoren zu charakterisieren und Mittel für die Zuordnung zu spezifisch wirksamen Therapien, die zu diesen Tumoreigenschaften passen, grundsätzlich positiv.
Die NBCC glaubt, dass sämtliche Tests auf der Basis von Genexpressions-Profilen angemessen validiert und in Studien kontrolliert werden müssen, bevor sie in Kliniken außerhalb von Forschungsprotokollen verwendet werden. Aus diesem Grund unterstützt die NBCC weitere Forschung an diesen und anderen solcher Tests. Sie wird Frauen weiterhin ermutigen, ihre Teilnahme an gut entworfenen klinischen Versuchen zu erwägen, um zu helfen, dieses Ziel zu erreichen.

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